Berkat rekomendasi Payen dan dukungan finansial dari Gubernur Jenderal Hindia Belanda G.A.G.P. van der Capellen, Raden Saleh berangkat ke Eropa untuk melanjutkan pendidikan seninya. Ia tiba di Belanda pada 1829 dan mulai belajar di bawah bimbingan Cornelius Kruseman dan Andreas Schelfhout. Dari Kruseman, Raden Saleh mempelajari teknik melukis potret, yang kelak membuatnya diterima di berbagai istana kerajaan Eropa untuk mengerjakan lukisan potret bangsawan.

Karier Raden Saleh di Eropa bukan sekadar belajar, melainkan benar-benar berkembang menjadi pelukis profesional yang diakui kalangan istana. Mulai 1839 ia menghabiskan lima tahun di istana Ernst I, Adipati Agung Saxe-Coburg-Gotha, yang menjadi salah satu pelindung penting dalam kariernya. Setelah mengunjungi Prancis, Swiss, Inggris, Skotlandia, dan Jerman, Raden Saleh akhirnya menetap di Dresden, periode yang kelak ia kenang sebagai masa paling bahagia dalam hidupnya.

Yang menarik, cara masyarakat memandangnya sangat berbeda antara Belanda dan Jerman. Di Belanda yang konservatif, ia berpakaian gaya Barat dan dipandang sebagai produk pintar dari warisan kolonial Belanda. Namun di Jerman, Raden Saleh justru dipandang sebagai sosok eksotis yang memesona dan berbudaya. Bergerak di lingkaran seni dan sosial kelas atas, ia mulai mengenakan pakaian tradisional Jawa dan menikmati statusnya sebagai semacam "pangeran-pelukis" oriental.

Salah satu momen paling menentukan dalam kariernya terjadi di Den Haag. Seorang penjinak singa bernama Henri Martin mengizinkan Raden Saleh mempelajari singa peliharaannya secara langsung, dan dari situlah lahir lukisan pertarungan hewan yang paling terkenal darinya, karya yang kemudian membawa ketenaran besar bagi sang pelukis. Banyak lukisannya dipamerkan di Rijksmuseum Amsterdam, museum nasional paling bergengsi di Belanda.

Selama di Eropa, Raden Saleh juga menjalin relasi dengan tokoh-tokoh besar dunia seni. Dilansir dari The Raden Saleh Group, ia bertemu dan berkenalan dengan pelukis besar Prancis, Eugène Delacroix, salah satu maestro aliran Romantisisme paling berpengaruh pada masanya. Raden Saleh sendiri dianggap sebagai pelukis Romantis pionir dari Indonesia, dengan karya-karyanya yang selaras dengan semangat romantisisme abad kesembilan belas yang tengah populer di Eropa, sambil tetap menonjolkan akar budaya dan orisinalitasnya sendiri.

Pengakuan tertingginya datang langsung dari istana kerajaan Belanda. Dilansir dari Indonesia Design, Raja Willem III dari Belanda menganugerahinya gelar "Pelukis Kerajaan" atau King's Painter, sebuah pengakuan luar biasa bagi seorang seniman pribumi dari tanah jajahan.

Setelah hampir dua puluh tahun tinggal dan berkarya di Eropa, Raden Saleh akhirnya kembali ke Hindia Belanda pada 1851, atas saran sahabatnya, pelukis Horace Vernet. Sekembalinya ke Indonesia sebagai seniman pertama yang terlatih di Eropa, ia langsung diminati sebagai pelukis potret kalangan masyarakat elite, menerima banyak pesanan dari bangsawan Jawa dan menikmati karier yang sukses dan menguntungkan sebagai pelukis potret dan pemandangan.

Salah satu karyanya yang paling fenomenal dan tetap diperbincangkan hingga kini adalah "Penangkapan Pangeran Diponegoro" (1857), lukisan yang menggambarkan ulang peristiwa penangkapan pahlawan nasional Indonesia oleh pihak Belanda, namun dengan sudut pandang dan komposisi yang justru menyiratkan simpati terhadap Diponegoro, jauh berbeda dari lukisan versi Belanda tentang peristiwa yang sama.

Raden Saleh wafat pada 23 April 1880, meninggalkan warisan sebagai pelukis pribumi pertama yang benar-benar menguasai teknik melukis gaya Barat sekaligus tetap mempertahankan identitas budayanya sendiri. Keberaniannya mengekspresikan individualitas dan kreativitas dalam karya-karyanya membuka jalan bagi seluruh generasi pelukis Indonesia berikutnya untuk mengekspresikan gagasan mereka sendiri secara lebih bebas.