Untuk mengetahui apakah penurunan kardiolipin benar-benar berperan dalam perubahan otot, para peneliti menurunkan kadar molekul tersebut secara eksperimental pada tikus muda.

Hasilnya menyerupai perubahan yang terjadi secara alami pada otot yang menua. Serat otot bergeser dari jenis fast-twitch menuju slow-twitch, sebagaimana yang sebelumnya diamati pada tikus dan manusia berusia lebih tua.

Ketika kadar kardiolipin dipulihkan hingga sekitar dua pertiga dari tingkat normalnya, tanda-tanda penyusutan otot mulai berbalik. Pemulihan sebagian ini juga sepenuhnya mencegah kematian dini yang terjadi pada tikus dengan kekurangan kardiolipin dalam percobaan tersebut.

Temuan ini menunjukkan bahwa kardiolipin bukan sekadar penanda perubahan pada otot yang menua. Molekul tersebut tampaknya ikut berperan dalam proses yang menentukan bagaimana otot merespons gangguan fungsi mitokondria.

Penelitian lebih lanjut mengungkap bahwa perubahan dari serat fast-twitch ke slow-twitch merupakan bagian dari respons perlindungan sel. Ketika kadar kardiolipin turun, mitokondria yang mengalami gangguan menghasilkan lebih banyak spesies oksigen reaktif (reactive oxygen species atau ROS).

ROS merupakan molekul sangat reaktif yang dapat merusak struktur sel jika jumlahnya berlebihan. Namun, molekul ini juga berfungsi sebagai sinyal yang memberi tahu sel bahwa ada sesuatu yang tidak beres.

Tim peneliti menemukan bahwa ROS membantu memicu perubahan jenis serat otot. Ketika sel otot yang kekurangan kardiolipin diberi antioksidan untuk mengurangi ROS, perubahan tersebut menjadi tidak terlalu menonjol.

Protein bernama ERRγ turut berperan dalam proses ini. Protein tersebut membantu mengatur penataan ulang mitokondria dan perubahan karakteristik serat otot. Dalam percobaan menggunakan sel otot yang ditumbuhkan di laboratorium, penghambatan ERRγ menghentikan peralihan ant jenis serat otot tersebut.

Perubahan jenis serat otot ternyata berkaitan dengan strategi sel untuk bertahan menghadapi tekanan. Tikus yang kekurangan kardiolipin menyerap lebih banyak glukosa dari aliran darah. Namun, percobaan dengan glukosa berlabel khusus menunjukkan bahwa otot tidak terutama menggunakan tambahan gula tersebut untuk menghasilkan energi.

Sebaliknya, sel otot mengalihkannya untuk membuat antioksidan sendiri. Mekanisme ini membantu melindungi sel dari dampak merusak akibat peningkatan ROS.

Dengan kata lain, otot yang mengalami gangguan mitokondria mengubah cara kerjanya agar lebih mampu menghadapi tekanan, meskipun perubahan tersebut harus dibayar dengan berkurangnya kemampuan menghasilkan gerakan yang cepat dan kuat.

“Peralihan serat bukanlah kegagalan otot, melainkan otot menukar kekuatan dengan perlindungan. Itu juga alasan mengapa mengganggu proses ini bisa berdampak buruk: ketika kami memberikan antioksidan untuk menghilangkan ROS pada tikus, kondisi otot mereka justru memburuk,” kata Asisten Profesor Fabian Finger dari University of Copenhagen, penulis pertama sekaligus salah satu penulis korespondensi penelitian tersebut.

Pernyataan ini menjadi catatan penting bahwa tidak semua respons biologis yang muncul selama penuaan harus langsung dihentikan. Dalam kondisi tertentu, perubahan yang tampak merugikan justru membantu tubuh menghadapi kerusakan yang lebih besar.

Temuan mengenai kardiolipin dan ERRγ membuka dua kemungkinan pendekatan untuk mengatasi penyusutan otot. Salah satunya adalah mengembangkan cara untuk memulihkan kadar kardiolipin, sedangkan pendekatan lain dapat menyasar ERRγ untuk memengaruhi respons adaptif otot terhadap gangguan mitokondria.

Penelitian ini juga memiliki kaitan dengan pengembangan obat. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) baru-baru ini memberikan persetujuan dipercepat kepada elamipretide, obat yang dirancang untuk membantu menstabilkan kardiolipin, untuk menangani sindrom Barth. Penyakit langka yang diwariskan ini memengaruhi fungsi mitokondria.

Persetujuan tersebut menunjukkan bahwa kardiolipin dapat menjadi sasaran intervensi medis. Namun, hal itu belum membuktikan bahwa elamipretide efektif untuk mengatasi penurunan massa atau kekuatan otot akibat penuaan pada umumnya.

ERRγ juga menarik perhatian karena termasuk dalam keluarga protein reseptor nuklir, yang telah menjadi sasaran sekitar 10–15 persen obat yang disetujui FDA dan dibuat dari molekul kecil. Obat yang mengaktifkan ERRγ pun sedang diteliti dalam tahap praklinis untuk aplikasi medis lainnya.

Meski demikian, bukti utama mengenai mekanisme perlindungan otot dan pemulihan penyusutan otot dalam penelitian ini berasal dari percobaan pada tikus. Sampel otot manusia digunakan untuk menunjukkan bahwa kadar kardiolipin juga menurun seiring bertambahnya usia, bukan untuk membuktikan bahwa pemulihan molekul tersebut dapat mengembalikan kekuatan otot manusia.

“Yang paling menggembirakan bagi saya adalah bahwa pemulihan sebagian kardiolipin saja sudah cukup untuk memulihkan kondisi otot. Pertanyaan berikutnya adalah apakah kita dapat meningkatkan kardiolipin pada otot yang menua atau menargetkan ERRγ untuk mendorong adaptasi yang sehat. Di sinilah potensi terapinya berada,” kata Profesor Madya Zachary Gerhart-Hines dari NNF Center for Basic Metabolic Research, University of Copenhagen.

Penelitian ini memberikan perspektif baru tentang melemahnya otot seiring bertambahnya usia. Di balik penurunan kekuatan, terdapat mekanisme pertahanan yang membantu sel bertahan menghadapi gangguan pada sistem penghasil energinya. Tantangan berikutnya adalah menemukan cara untuk mempertahankan perlindungan tersebut tanpa mengorbankan kemampuan otot, serta memastikan apakah pendekatan yang berhasil pada tikus juga dapat diterapkan secara aman dan efektif pada manusia.